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                【科研論文脱险報道】劉誌強教↑授課題組《Oncogene》揭示⌒組蛋白去乙酰化酶SIRT1誘導多發性骨髓瘤【耐藥性產生中的作用機制
                發布時間: 2020-03-06

                ***教授課題組最近報道了組蛋白去乙酰化酶SIRT1在蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)誘導的多發性骨髓瘤耐藥性產生中的作用及其機制,研究成果於201910月發表在《Oncogene(2018年影♀響因子6.6345年影響电函因子6.429),題目為“Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma”。我〓校基礎醫學院生理學與病理生理學系博士研究生謝英、柳靜為論文共同第一作者。

                多發性骨髓瘤(multiple myelomaMM)是第二常見的血液系統惡性腫瘤,約贼心不死占血液系統惡性腫瘤的10%,臨床表現為漿細胞在骨髓內的惡性增生以及大量異常免疫球蛋白的產生,伴隨∏著骨破壞、腎臟和全身其他臟器的損傷。MM的發病機制目前尚不清楚,臨床上主要以蛋白酶體抑制劑為核心的化療為∑主,但目前尚無▲法治愈,100%病人將會復發,而耐藥性的產生是臨床治療失敗的主要原因。

                ***教授課↓題組體外誘導MM細胞對硼替佐米」產生耐藥性之後,通過RNA-seq發現HDAC家族中的SIRT1上調與HedgehogHh)信號通路的活化存在正相關性,並且發現SIRT1可以穩定Hh信號通路關鍵轉錄因子GLI2的蛋白水平,在機制上主要是通過去乙◇酰化修飾GLI2蛋白的K757位點,從而降低GLI2通過泛素化-蛋白酶體途徑降解的程度。同時,SIRT1作為Hh通路的直接下遊靶一笑了之基因,與活化的Hh通路∩形成一個正性調控的環路,協同促進MM細胞的幹性和耐藥性的產生。通過使用SIRT1的特異性抑制劑◢,能與★硼替佐米在體外和體內實驗中產生能協同抗腫瘤和逆轉ζ耐藥性的效果。更重♀要的是,在臨床病人的標本中研究發現,SIRT1的增高不是依賴於常見的染色體異常或者基因的突變,而是與經過以硼替佐米為核心的化療方案有關↙。

                該研究揭示了SIRT1MM治療中對以硼替佐米為主的化療方案產生耐藥性的提示性意義,並且為復發型或者難◣治性患者選擇合適的HDACi進行聯合治療提供了理論依據过劳。

                該研究得到國家自然科學基金〗項目、天津市自然科學基金、以及世界杯投注网站推荐基礎醫學卓越人才計劃等資★助。

                (基礎醫學院 科學技〓術處)

                 

                論文鏈接:

                Proteasome inhibitor induced SIRT1 deacetylates GLI2 to enhance hedgehog signaling activity and drug resistance in multiple myeloma.pdf


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